NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY TECFIDERY

se u pacientů mohou, ale nemusí projevit. Citujeme prim. MUDr. Martu Vachovou ze specializovaného RS centra v Nemocnici Teplice: "Nepříjemností je zčervenání po aplikaci, spojené s pocitem horka, které mizí do 30 minut, dále gastrointestinální potíže - nevolnost po aplikaci, eventuálně průjem. Při léčbě se může objevit lymfopenie, elevace jaterních testů. Lék má krátký biologický poločas a nemá teratogenní účinky (pozn. roztrous.cz: nemá teratogenní účinky=nezpůsobuje vznik vrozených vývojových vad a defektů zrůdností)." (zdroj citace: Neurologie pro praxi 6/2014). "Studie na zvířatech prokázaly reporodukční toxicitu. Podávání dimethyl fumarátu v těhotenství a u žen v fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, se nedoporučuje," uvedla prof.MUDr. Eva  Havrdová, CSc., vedoucí lékařka RS centra na Karlově náměstí v Praze v časopise REMEDIA (č.3/2014).

"Doporučuje se užívat dimethyl fumarát s jídlem, protože se tím zlepšuje tolerance nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálních, a návalů horka,"  napsalla prof. Havrdová dále. Ke zmírnění gastrointestinálních obtíží připouští dočasné snížení dávky na úvodní (120 mg 2x denně), avšak nejpozději do jednoho měsíce by měl pacient již užívat plnou dávku (240 mg 2x denně). "Zrudnutí lze omezit krátkodobým používáním nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (325 mg)," napsala prof. Havrdová. (pozn. roztrous.cz: kyselinu acetylsalicylovou obsahují např Acylpyrin, Aspirin, Anopyrin, Acylcoffin, atd.)

Citujeme z příbalového letáku, jehož aktuální verzi najdete na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL):

Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Tecfidera byly zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální příznaky pociťují, tyto příznaky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby přípravkem Tecfidera. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby přípravkem Tecfidera (incidence > 1 %) byly zrudnutí (návaly horka) (3 %) a gastrointestinální příhody (4 %).

V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích bylo sledováno celkem 2 468 pacientů, kterým byl podáván přípravek Tecfidera. Doba sledování činila až 4 roky, přičemž souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 3 588 pacientoroků. Přibližně 1 056 pacientům byl přípravek Tecfidera podáván po dobu delší než 2 roky. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které byly častěji hlášeny pacienty léčenými přípravkem Tecfidera vs. placebo, jsou uvedeny v tabulce níže. Tyto údaje pochází ze dvou pivotních, placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studií fáze III, hodnotících na 1 529 pacientů léčených přípravkem Tecfidera po dobu 24 měsíců s celkovou dobou expozice 2 371 pacientoroků (viz bod 5.1). Frekvence uvedené v tabulce vycházejí z počtu 769 pacientů, kterým byl podáván přípravek Tecfidera v dávce 240 mg dvakrát denně a 771 pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií:

-Velmi časté (≥ 1/10),

-Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

-Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

-Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),

-Velmi vzácné (< 1/10 000),

-Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace

Časté: Gastroenteritida (akutní zánět žaludku a střeva )

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Lymfopenie (snížený počet lymfocytů v krvi, těžká lymfopenie je spojena s nižší odolností organismu vůči infekcím), 
-leukopenie (snížený počet bílých krvinek leukocytů v krvi, mívá za následek zvýšenou náchylnost k infekcím a k jejich těžšímu průběhu)

Poruchy imunitního systému

Méně časté: Hypersensitivita (zvýšená citlivost - hlavně kůže při zánětu či některých nervových poruchách)

Poruchy nervového systému

Časté: Pocit pálení

Cévní poruchy

Velmi časté: Zrudnutí (návaly horka)

Časté: Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Průjem,
-nauzea (nevolnost, pocit na zvracení),
-bolest v horní části břicha,
-bolest břicha

Časté: Zvracení,
-dyspepsie (trávicí obtíže),
-gastritida (zánět žaludku),
-gastrointestinální porucha (špatná funkce žaludku a střeva)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Pruritus (svědění),
-vyrážka,
-erytém (červené zbarvení kůže způsobené rozšířením krevních cév azvýšeným prokrvením)

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: Proteinurie (přítomnost bílkoviny v moči)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: Pocit horka

Vyšetření

Velmi časté: Ketony naměřené v moči (mohou se objevit i po delším lačnění nebo při redukčních dietách, kdy chybí přísun glukózy a tělo začíná chemicky spalovat vlastní tuky)

Časté: Přítomnost albuminu v moči (signalizuje zvýšenou propustnost cév - možnost rozvoje diabetu mellitus I. a II. typu, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění),
-zvýšení aspartát-aminotransferázy (zvýšení jaterních enzymů AST),
-zvýšení alanin-aminotransferázy (zvýšení jaterních enzymů ALT),
-snížení počtu bílých krvinek (leukopenie - projeví zvýšenou náchylností k infekcím s jejich závažným průběhem)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí (návaly horka)

V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů horka (7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván přípravek Tecfidera, oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může zahrnovat i další příznaky (např. pocit tepla, červenání, svědění a pocit pálení). Příhody zrudnutí se¨častěji vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby přípravkem Tecfidera. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírnějšího či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených přípravkem Tecfidera 3 % léčbu z důvodů zrudnutí přerušilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným zarudnutím kůže (erytém), vyrážkou či pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera.

Gastrointestinální příhody

Incidence gastrointestinálních příhod (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs. 9 %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspesie [5% vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených přípravkem Tecfidera vyšší ve srovnání s placebovou skupinou.
Gastrointestinální příhody se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby přípravkem Tecfidera. U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu z důvodů gastrointestinálních příhod přerušilo. Incidence závažných gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera (viz bod 4.2).

Jaterní transaminázy

V placebem kontrolovaných studiích bylo zjištěno zvýšení jaterních transamináz. Většina pacientů, u kterých k takovému zvýšení došlo, vykazovala hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních transamináz u pacientů při léčbě přípravkem Tecfidera ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců léčby. Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥ 3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % a 2 % pacientů na placebu a u 6 % a 2 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera.
Zvýšení transamináz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN nebylo zaznamenáno. Přerušení z důvodu zvýšené jaterní transaminázy bylo < 1% bez rozdílu v obou skupinách.  

Renální příhody

V placebem kontrolovaných studiích byl výskyt proteinurie vyšší u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (9 %) ve srovnání s placebem (7 %). Celková incidence nežádoucích účinků na renální a močový systém byla obdobná u přípravku Tecfidera a u pacientů na placebu. Neobjevily se žádné případy závažného renálního selhání. Při vyšetření moči bylo prokázáno podobné procentuální množství pacientů s hodnotou bílkoviny v moči 1+ nebo více u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (43 %) jako v placebové skupině (40 %).
Ke zvyšování hodnoty proteinurie při opakovaném laboratorním vyšetření obvykle nedocházelo. U pacientů, kteří dostávali přípravek Tecfidera, bylo ve srovnání s pacienty na placebu pozorováno zvýšení hodnot odhadované glomerulární filtrace (eGFR), a to včetně těch, u nichž byla naměřena proteinurie (≥ 1+) při dvou následujících vyšetřeních.  

Hematologické vyšetření

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů > 98 %) před zahájením léčby normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě přípravkem Tecfidera klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5x109/l byly prokázány u < 1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera.
U jednoho pacienta léčeného přípravkem Tecfidera byl počet lymfocytů < 0,2x109/l, kdežto u placebových pacientů se tato hodnota neobjevila. Výskyt infekcí (58 % vs. 60 %) a závažných infekcí (2 % vs. 2 %) byl obdobný u pacientů s placebem i pacientů léčených přípravkem Tecfidera. U pacientů s hodnotami lymfocytů < 0,8x109/l nebo 0,5x109/l nebyl pozorován zvýšený výskyt infekcí ani závažných infekcí. Během prvních 2 měsíců léčby se objevilo přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %). Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně zvýšily při podávání přípravku Tecfidera oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.